基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转型

肠；也肠胃素在（Incretin）是一类在食物营养化学成分物质可选择性下，由消化系统肾脏细胞会衍生物腺体的荷尔蒙，可通过；也进β细胞会的皮质醇腺体、可选择性α细胞会不适当的肠胃升糖素在腺体、延缓胃排空及可选择性血糖等多个种系统加入机体体温稳定状态缓冲。

在只不过的十年底下，基于肠；也肠胃素在的疗程用制剂，包含肠胃糖尿病素在样酪氨酸 1（GLP-1）酶胺类和二酪氨酸基蛋氨酸（DPP-4）抑制剂物，提高了对 2 同型高血压的整体而言管理工作。目前为止的疗程可选择包含长效 GLP-1 酶胺类、GLP-1 化学衍生物和为基础皮质醇以通常%-重新组合的混合成制剂物以及皮肤上植入的可曾一度透析 GLP-1 酶胺类的微同型威慑液压。

下一代，制剂物或吸入 GLP-1 化学衍生物有不太可能成现实。此外，制剂物；也 GLP-1 腺体剂如通过 G 酶多蛋氨酸、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 酶多酪氨酸胆汁酸转录酶（TGR5）目前为止仍在深入研究阶段。

GLP-1 与其它大肠荷尔蒙如 YY 酪氨酸、肠胃糖尿病素在、胃泌素在、依赖性；也皮质醇（GIP）、肠；也肠胃酶酪氨酸、肠胃泌素在，血管壁活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录酪氨酸（PACAP）的为基础不太可能缩减 GLP-1 提高体温和运动量的物理现象。基于肠；也肠胃素在疗程在其它系统设计领域的系统设计也受到越发多的瞩目，如 1 同型高血压、糖代谢反常、高血压、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经心肌梗死肿瘤等之外。

因此，在下一代几年基于肠；也肠胃素在的疗程不太可能这不局限于 2 同型高血压。这一本书是 Diabetologia 月刊「下一代 50 年」户外活动评论家复刻版中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 月刊创设五十周年（1965–2015）。

基于肠；也肠胃素在疗程的「前世和今生」

基于肠；也肠胃素在疗程的其发展是降糖新用制剂为基础深入研究非常取得成功且不具备代表性的举例来说。在制剂剂深入研究中都推断借助于，制剂物和麻醉后皮质醇腺体的缩减量各不相同，随后推断借助于这一反常的原因是肠；也肠胃素在 GIP 和 GLP-1 的关键作用。深入科学界衍生物和合成了这些酪氨酸荷尔蒙并通过麻醉至 2 同型高血压病人，由此推断借助于了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑制剂物被推定为提高诱导 GLP-1 的必需种系统。

今天，有各不相同类同型的 DPP-4 抑制剂物可以运用于，尽管其结构和制剂代力学难免再加异，但这些中间体的制剂效学适应性和病理大体上相似。各种 GLP-1 化学衍生物已采用各不相同的延长模式（如比如说、脂肪酸侧链、共价键多酪氨酸氨基酸以及合成基于微球的缓效制剂物）。

一般而言，GLP-1 化学衍生物可以可分短效（主要高度比较大餐后体温）和长效（24 小时具备活性、主要高度比较大和水体温及减小餐后体温波动）两种制剂物。各不相同 GLP-1 化学衍生物和 DPP-4 抑制剂物的适应性使得基于肠；也皮质醇的疗程不够为个性化。

基于肠；也肠胃素在疗程的其发展前景：目前为止必需想到的

GLP-1 酶胺类系统设计领域许多人注意的其发展主要比较大都在长效制剂物（即每周或不够长时间注射一次）和不够加便捷的给制剂系统会及注射笔的设备。目前为止，各种一周一次 GLP-1 酶胺类仍未有被购进或处于病理飞行飞行测试阶段。鉴于其疗程回廊宽广，这不一定为降糖功效和胃消化系统副关键作用之间的月份性，相对基本的中间体，下一代的长效 GLP-1 酶胺类大幅度提高治果而副关键作用减小似乎某种层面。

其它包含皮肤上植入的微同型威慑液压，必需月份 6 个月或不够长时间拘禁艾塞那酪氨酸。另外，有些东欧国家有 GLP-1 化学衍生物和为基础皮质醇以通常%-混合成的重新组合剂。这种混合成制剂物与个别中间体相对优势在于整体而言上能不够好地高度比较大糖化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 酶胺类单制剂疗程麻木副关键作用借助于现率不够高。

与开发长效中间体/制剂物的其21世纪相对应，更进一步深入探讨其疗程潜力甚至短效 GLP-1 化学衍生物对于高度比较大餐后体温也将成热点。下一代中间体的砹较短效制剂物不够短大部分 1 ~2 h，这些中间体不太可能作为长效 GLP-1 酶胺类或化学衍生物对为基础皮质醇疗程的补充。短效 GLP-1 化学衍生物的一个局限是麻木和呕吐的借助于现率不够高。目前为止，一周一次的制剂物 DPP-4 抑制剂物也打算深入研究中都。

基于肠；也肠胃素在疗程的其发展前景：目前为止还未有想到的

给制剂的新种系统

麻醉 GLP-1 必需完全使体温恢复正常，且 GLP-1 化学衍生物不具备较弱的降体温物理现象，但皮射仍不会使许多病制剂剂温恢复正常。经过DPP-4 抑制剂物疗程，HbA1c

其它给制剂分析方法包含：吸入制剂物，但肺中都 GLP-1 的局部再生物理现象不太可能限制这种分析方法；口腔或直肠给制剂，只不过仍未有难免深入探讨，但某种层面在病理实践中都系统设计；GLP-1 直接进到制剂剂循环系统会（如腹腔或麻醉）的给制剂种系统在下一代不太可能无需更进一步深入探讨。

减弱诱导 GLP-1 腺体是下一代许多人深入探讨的战略。目前为止针对消化系统 L 细胞会 G 酶多蛋氨酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略意味着必需高度比较大体温，但高度比较大体温必需的中间体耐用性再加。其它可选择包含营养化学成分预超载，主要是酶质化学成分。事实上，瘦身复发诱导 GLP-1 溶解度缩减了约 5 – 10 倍，这排斥全力支持可选择性诱导 GLP-1 腺体的理论依据，但是目前为止还未有推断借助于理想的可选择性 L 细胞会腺体 GLP-1 的分析方法。

可以现实生活，在下一代 50 年，基因疗程不太可能超越一个为广泛的病理系统设计高度。通过基因疗程新技术，肠胃糖尿病素在原通过基因疗程新技术（如利用腺病毒）分散到其它类同型的细胞会不太可能会造成了诱导 GLP-1 腺体快速增长。

GIP 酶胺类和激动剂

由于其必需减弱餐后可选择性皮质醇腺体的生物体关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖用制剂。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 同型高血压病人中都；也皮质醇腺体关键作用这不明显，甚至有美联社 GIP 必需缩减肠胃糖尿病素在高度。在糖尿病动物模同型中都，化学修饰的 GIP 化学衍生物不具备一定的降体温物理现象，但并未有在 2 同型高血压病人中都透过飞行测试。

同时，在啮齿类模同型中都，GIP 激动剂必需提高肠胃岛感性阻止高血压其发展，但比如说地，这类硫也都已有在高血压或高血压病人中都透过飞行测试。鉴于 GIP 在；也进皮质醇腺体和脂肪沉积之外持久外比如说的物理现象，我们不会肯定 GIP 酶胺类或激动剂能把握疗程关键作用。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类荷尔蒙也有降糖关键作用。在动物模同型中都，转录肠胃糖尿病素在酶必需提高高血压和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和肠胃糖尿病素在在 2 同型高血压和高血压病人中都的病理疗程中都似乎并未有展现借助于能够的确凿，但在之后的本来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用不太可能成一种新的疗程战略。通过造成混合成酪氨酸，各种酶可以蛋白转录或阻断。如胃泌酸缓冲素在不大部分能转录 GLP-1 也能转录肠胃糖尿病素在酶。混合成酪氨酸的衍生物运用于制剂对各不相同酶的亲和力最优化。

三重胺类可关键作用于 GLP-1、GIP 和肠胃糖尿病素在酶。意味着来说，倡议酪氨酸的关键作用应该不错，然而，由于母体荷尔蒙关键作用的确定性以及每种酪氨酸副关键作用的叠加，相应混合成酪氨酸结构使运动量和体温高度比较大超越最佳功效仍不具备一定的再一。另外的一个再一是病理前深入研究向病理深入研究的过渡，由于持久生境的再加异，在制剂剂中都无需相应与各不相同酶亲和力之间的月份性以超越最佳功效。

来自消化系统的其它用制剂疗程靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为关键的不具备肠；也肠胃素在关键作用的荷尔蒙，其它消化系统来源不明的物质也加入了糖和能量稳定状态缓冲，从而成下一代的疗程靶标。如来源不明于 L 细胞会的荷尔蒙酪氨酸 YY（PYY）不具备较弱的可选择性血糖的物理现象，不太可能为疗程高血压和 2 同型高血压提供另外的种系统。比如说，由胃ε细胞会腺体的制剂剂内，必需；也进寒冬。

因此，拮抗制剂剂内的关键作用不太可能成提高运动量的必需战略。其他大肠荷尔蒙，如胃泌素在、肠胃泌素在、胆囊收缩素在、血管壁活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶转录酪氨酸在生物体溶解度下可以可选择性皮质醇腺体。因此，意味着这些荷尔蒙可以用于 2 同型高血压的疗程。

许多人注意有深入研究声称，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度缩减和体温提高有关，不太可能是通过依赖性消化系统肾脏 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 把握关键作用。因此，这些酶也不太可能成通过缩减 GLP-1 的腺体超越疗程目的的潜在靶标。仍要，越发多的确凿声称消化系统消化系统的扭曲必需影响肠胃岛感性和代谢。因此，缓冲消化系统细菌的组成也不太可能成下一代 2 同型高血压的疗程战略。

从瘦身手术后疗程方面中都推断借助于的用制剂疗程战略

有大量 2 同型高血压病人通过手术后使高血压加剧，因此，有医生提议手术后可以作为 2 同型高血压病人甚至一些自恋高血压病人的有利的疗程战略。但考虑到介入疗程屯手术后期的死亡率可能性、吸收不良及其它并发症，我们显然在下一代 50 年瘦身手术后将在此期间其发展成一种快速其发展疗程大分析方法。然而，目前为止的瘦身手术后必需指导便的深入研究，即脱氧核糖核酸术后体内的的荷尔蒙转变原因的用制剂疗程战略。

到目前为止为止，深入研究综合在于肠；也肠胃素在 GIP 和 GLP-1。深入探讨瘦身复发高血压加剧的机制不太可能有助于确定其它潜在的保守疗程战略的考量在。这些机制包含大肠荷尔蒙腺体的扭曲、胃消化系统吸收和胆汁酸腺体以及消化系统消化系统的转变。此外，消化系统腺体的细胞会因子，如成胸腺生长因子 19 和 21，不太可能依赖性瘦身复发体温的提高。运用于法医学分析方法找出手术后造成了其它因子的转变不太可能会更进一步帮助提糖尿病和运动量。

基于肠；也肠胃素在疗程的人身安全问题

关于诱导心动过速（大部分 GLP-1 酶胺类）的曾一度耐用性，引发肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在可能性就有华盛顿邮报。然而，在这之外信息仍要仍揭示借助于良好的可能性收益比。

基于肠；也肠胃素在疗程的下一代高血压

目前为止，基于肠；也肠胃素在的疗程主要局限于 2 同型高血压，但各种深入研究仍未有揭示借助于这些用制剂在其它高血压之外有不够为广阔的其发展前景。基于肠；也肠胃素在疗程下一代的一个可信高血压为糖耐量损毁（IGT）或和水体温损毁（IFG）。就有华盛顿邮报对于高血压和糖代谢损毁的群体，GLP-1 酶胺类必需持续性高血压的引发，疗程时间至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行飞行测试提醒 DPP-4 抑制剂物对糖代谢紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并未有当今为显然的病因，因而也未有常规的用制剂疗程指征，这也是这类群体用制剂疗程的主要顾虑。鉴于高血压和 IFG/IGT 的这不一定难免主观，这种较绝对的分类分析方法在下一代无需反思。

孵化期高血压帕金森氏症的娼妓、多囊卵巢病症娼妓、其它 2 同型高血压的高危群体以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠；也肠胃素在疗程中都想得到。

目前为止，高血压的引发和盛行仍未有超越了疟疾的层面。GLP-1 酶胺类许多人注意在外东欧国家被批准用于疗程高血压，便也有不够多这之外的系统设计。GLP-1 酶胺类基本的剂量和剂同型能否提高运动量将显然其为高血压的终身疗程分析方法。这种疗程的潜在益处（曾一度运动量提高、阻止高血压和高血压并发症包含高血压事件）需在大同型病理实验中都更进一步验证。但病因现代的群体展现借助于的益处不太可能这不在中晚期组织损害仍未有其发展到其会时借助于现。

许多人注意的一些深入研究声称，可以作为 1 同型高血压病人皮质醇疗程的辅助疗程提高病制剂剂温高度比较大。这种倡议疗程在下一代 50 年究竟必需在此期间运用于还将取决于在其它之外究竟难免改进，如免疫疗程或闭环皮质醇给制剂系统会。

基于肠；也肠胃素在疗程的各种高血压故事情节的深入研究目前为止打算透过。如果这些深入研究结果揭示有高血压之外的想得到，即使体温未有明显再加异，基于肠；也肠胃素在的用制剂不太可能在心肌梗死疗程中都系统设计为广泛。然而，到目前为止为止已完成的高血压故事情节飞行飞行测试未有揭示借助于 DPP-4 抑制剂物有明显的瓣膜管控关键作用，外原因不太可能是深入研究设计、病人可选择和飞行飞行测试停滞时间的局限。曾一度疗程或 GLP-1 化学衍生物究竟也展现如此直到现在还尚不具体。

仍要，神经心肌梗死肿瘤下一代不太可能成基于肠；也肠胃素在疗程的一个高血压。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经心肌梗死病因的动物模同型中都表征和功能给予提高。许多人注意，也有华盛顿邮报帕金森病病人的无意识和运动障碍也难免提高，从而提醒基于肠；也肠胃素在治疗在这一系统设计领域的疗程潜力。

如何充分利用肠；也肠胃素在系统设计领域短期内的深入研究？

自 GLP-1 首次推定为皮质醇；也泌剂已只不过 30 年。许多生物体学的认识和疗程分析方法来自于一些为基础深入研究。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学物理现象中都许多新问题将在下一代给予可否。下一代 50 年，我们希望想到不够多基于 GLP-1 及相关酪氨酸适应性的疗程分析方法，随着高血压的范屯内扩大而不再许多人注意降糖疗程，根据病人的无需可选择最佳的疗程分析方法。只不过仍未有借助于现了许多令人惊叹的结果，下一代一些巧合的推断借助于不太可能不够加；也进该系统设计领域的更进一步其发展。

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编辑： 杨茜