基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的演进

肠；也小肠以次（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由消化系统从新陈代谢物细胞还原分泌物的从新陈代谢物，可通过；也进β细胞的小肠岛以次分泌物、依赖性α细胞不适当的小肠升糖以次分泌物、延缓胃排空及依赖性食欲等多个途径开展MS皮质醇一个系统调节。

在无论如何的十年里，基于肠；也小肠以次的病人药性物，包括小肠高皮质醇以次样依赖性 1（GLP-1）从新陈代谢物依赖性作用和二依赖性基依赖性酶（DPP-4）依赖性，优化了对 2 标准型白血病的主体管理制度。目前为止的病人必需包括长效 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用、GLP-1 嘌呤和基础性小肠岛以次以固定比重第一组的混本品以及皮下激活的可长期输注 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用的微标准型箝制泵。

将会，用药或吸入 GLP-1 嘌呤有有可能视为现实。此外，用药；也 GLP-1 分泌物剂如通过 G 细胞偶联从新陈代谢物、氘法尼醇 X 从新陈代谢物（FXR）以及 G 细胞偶联胆汁酸介导从新陈代谢物（TGR5）目前为止仍在分析先决条件。

GLP-1 与其它大肠从新陈代谢物如 YY 依赖性、小肠高皮质醇以次、胃泌以次、依赖性；也小肠岛以次（GIP）、肠；也小肠酶依赖性、小肠泌以次，腹腔活性肠依赖性（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶介导依赖性（PACAP）的结合有可能减小 GLP-1 降低皮质醇和身型的物理现象当。基于肠；也小肠以次病人在其它层面的运用也受到愈来愈多的关注，如 1 标准型白血病、糖从新陈代谢反常、身型减小、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪性疾病（NASH）、甚至神经凋亡病症等方面。

因此，在将会几年基于肠；也小肠以次的病人有可能非常局限于 2 标准型白血病。这篇文章是 Diabetologia 月初刊「将会 50 年」活动评论第三部中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 月初刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也小肠以次病人的「前世和今生」

基于肠；也小肠以次病人的蓬勃发展是降糖从新药性物基础性分析非常成功且兼具代表性的例子。在消化系统分析中所断定，用药和肌肉麻醉后小肠岛以次分泌物的减小量各有不同，随后断定这一现象的原因是肠；也小肠以次 GIP 和 GLP-1 的依赖性作用。分析者还原和制备了这些依赖性从新陈代谢物并通过肌肉麻醉至 2 标准型白血病病症，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 依赖性被确认为提高诱发 GLP-1 的合理途径。

今天，有各有不同类标准型的 DPP-4 依赖性可以使用，尽管其构件和药性代动力学或多或少差异性，但这些氟锌的药性效学特性和诊疗大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用各有不同的延长方式上（如反之亦然、甘油侧链、小分子偶联大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要压制餐后皮质醇）和长效（24 小时需有活性、主要压制；也皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种本品。各有不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 依赖性的特性使得基于肠；也小肠岛以次的病人更加为定制。

基于肠；也小肠以次病人的蓬勃发展前景：目前为止很难看到的

GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用层面不太可能的蓬勃发展主要集中于所在长效本品（即每周或更加一段时间麻醉一次）和更加加便捷的给药性系统及麻醉笔设备。目前为止，各种一周一次 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用已经被带入或正处于诊疗试验中先决条件。鉴于其病人窗狭窄，定义为降糖效用和胃消化系统副依赖性作用之间的平衡，来得整体的氟锌，将会的长效 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用大幅度提高治果而副依赖性作用减少其实不太有可能。

其它包括皮下激活的微标准型箝制泵，很难年中 6 个月初或更加一段时间释放艾塞那依赖性。另外，有些东欧国家有 GLP-1 嘌呤和基础性小肠岛以次以固定比重混的第一组剂。这种混本品与个别氟锌来得优势在于主体上能更加好地压制糖化血红细胞（HbA1c）且较 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用单药性病人恶心副依赖性作用注意到部将更加低。

与开发长效氟锌/本品的蓬勃新趋势来得较应当，更加进一步概述其病人潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于压制餐后皮质醇也将视为旅游者。将会氟锌的半衰期较短效本品更加短仅 1 ~2 h，这些氟锌有可能作为长效 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用或嘌呤对基础性小肠岛以次病人的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个局限性是恶心和呕吐的注意到部将更加高。目前为止，一周一次的用药 DPP-4 依赖性也正在分析中所。

基于肠；也小肠以次病人的蓬勃发展前景：目前为止还不曾看到的

给药性的从新途径

肌肉麻醉 GLP-1 很难只不过使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 嘌呤兼具很强的降皮质醇物理现象当，但皮射仍没法使许多病症皮质醇恢复正常。经过DPP-4 依赖性病人，HbA1c

其它给药性原理包括：吸入本品，但肠胃中所 GLP-1 的全局增殖物理现象当有可能限制这种原理；嘴唇或鼻腔给药性，无论如何已经或多或少概述，但不太有可能在诊疗实践中所运用；GLP-1 直接进入消化系统循环系统（如腹腔或肌肉麻醉）的给药性途径在将会有可能非常需要更加进一步概述。

增强诱发 GLP-1 分泌物是将会格外概述的解决方案。目前为止针对消化系统 L 细胞 G 细胞偶联从新陈代谢物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案仅仅很难压制皮质醇，但压制皮质醇合理的氟锌必需性差。其它必需包括营养实负荷，主要是细胞质成分。事实上，节食外科住院诱发 GLP-1 溶解度减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激诱发 GLP-1 分泌物的理论依据，但是目前为止还不曾断定理想的刺激 L 内皮细胞物 GLP-1 的原理。

可以想象，在将会 50 年，基因病人有可能达到一个国际上的诊疗运用以次质。通过基因病人从新科技，小肠高皮质醇以次原通过基因病人从新科技（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的细胞有可能会导致诱发 GLP-1 分泌物增多。

GIP 从新陈代谢物依赖性作用和依赖性

由于其很难增强餐后刺激小肠岛以次分泌物的环境因素依赖性作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药性物。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型白血病病症中所；也小肠岛以次分泌物依赖性作用非常轻微，甚至有报导 GIP 很难减小小肠高皮质醇以次以次质。在高皮质醇动物模标准型中所，化学修饰的 GIP 嘌呤兼具一定的降皮质醇物理现象当，但并非常曾在 2 标准型白血病病症中所开展检验。

同时，在啮齿动物模标准型中所，GIP 依赖性很难优化小肠岛感伤制止身型减小蓬勃发展，但同样地，这类锌也尚不曾在白血病或身型减小病症中所开展检验。鉴于 GIP 在；也进小肠岛以次分泌物和脂肪沉积方面普遍存在大部分也就是说的物理现象当，我们没法认同 GIP 从新陈代谢物依赖性作用或依赖性能发挥病人依赖性作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他依赖性类从新陈代谢物也有降糖依赖性作用。在动物模标准型中所，介导小肠高皮质醇以次从新陈代谢物很难优化身型减小和小肠岛以次反抗。虽然 GIP 和小肠高皮质醇以次在 2 标准型白血病和身型减小病症中所的诊疗病人中所其实并非常曾显成成足够的证据，但在随即的将来这些从新陈代谢物与 GLP-1 联用有可能视为一种从最初病人解决方案。通过显现成混依赖性，各种从新陈代谢物可以复合物介导或阻断。如胃泌酸调节以次不仅能介导 GLP-1 也能介导小肠高皮质醇以次从新陈代谢物。混依赖性的还原使药性物对各有不同从新陈代谢物的亲和力给定。

三重依赖性作用可依赖性作用于 GLP-1、GIP 和小肠高皮质醇以次从新陈代谢物。仅仅来说，联合依赖性的依赖性作用不应当不错，然而，由于母体从新陈代谢物依赖性作用的重复性以及每种依赖性副依赖性作用的叠加，相应混依赖性构件使身型和皮质醇压制达到最佳效用仍兼具一定的同样。另外的一个同样是诊疗前分析向诊疗分析的过渡，由于普遍存在品种的差异性，在消化系统中所非常需要相应与各有不同从新陈代谢物亲和力之间的平衡以达到最佳效用。

来自消化系统的其它药性物病人靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的兼具肠；也小肠以次依赖性作用的从新陈代谢物，其它消化系统来源的物质也开展了糖和高能量一个系统调节，从而视为将会的病人靶点。如来源于 L 细胞的从新陈代谢物依赖性 YY（PYY）兼具很强的依赖性食欲的物理现象当，有可能为病消化系统重减小和 2 标准型白血病提供另外的途径。也就是说，由胃ε内皮细胞物的生长以次，很难；也进杀戮。

因此，拮抗生长以次的依赖性作用有可能视为降低身型的合理解决方案。其他大肠从新陈代谢物，如胃泌以次、小肠泌以次、胆囊收缩以次、腹腔活性肠依赖性以及垂体腺苷酸环化酶介导依赖性在环境因素溶解度下可以刺激小肠岛以次分泌物。因此，仅仅这些从新陈代谢物可以用于 2 标准型白血病的病人。

不太可能有分析暗示，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减小和皮质醇优化有关，有可能是通过介导消化系统从新陈代谢物 L 细胞的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性作用。因此，这些从新陈代谢物也有可能视为通过减小 GLP-1 的分泌物达到病人目的的潜在靶点。仍要，愈来愈多的证据暗示消化系统病原体的改变很难影响小肠岛感伤和从新陈代谢。因此，调节消化系统细菌的构成也有可能视为将会 2 标准型白血病的病人解决方案。

从节食外科手术病人经验中所断定的药性物病人解决方案

有大量 2 标准型白血病病症通过外科外科手术使白血病缓解，因此，有内科医生提成外科外科手术可以作为 2 标准型白血病病症甚至一些冲动身型减小病症的有利的病人解决方案。但考虑到介入病人围外科手术期的死亡部将高风险、释放出不良及其它肝硬化，我们非常认为在将会 50 年节食外科手术将继续蓬勃发展视为一种国际上运用病人大原理。然而，目前为止的节食外科手术很难导师以后的分析，即脱氧氘糖氘酸术后体内的的从新陈代谢物变异情况的药性物病人解决方案。

到目前为止为止，分析着重在于肠；也小肠以次 GIP 和 GLP-1。概述节食外科住院白血病缓解的组态有可能有助于确切其它潜在的保守病人解决方案的因以次。这些组态包括大肠从新陈代谢物分泌物的改变、胃消化系统释放出和胆汁酸分泌物以及消化系统病原体的变异。此外，消化系统分泌物的细胞因子，如成纤维细胞生长因子 19 和 21，有可能介导节食外科住院皮质醇的优化。使用药性理学原理看到外科手术导致其它因子的变异有可能会更加进一步借助优化皮质醇和身型。

基于肠；也小肠以次病人的必需难题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用）的长期必需性，再次发生小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项物理中所）的潜在高风险较早报道。然而，在这方面资料仍要仍显示成良好的高风险收益比。

基于肠；也小肠以次病人的将会适应当症

目前为止，基于肠；也小肠以次的病人主要局限于 2 标准型白血病，但各种分析已经显示成这些药性物在其它适应当症方面有更加为广阔的蓬勃发展前景。基于肠；也小肠以次病人将会的一个确切适应当症为糖耐量毁损（IGT）或；也皮质醇毁损（IFG）。较早报道对于身型减小和糖从新陈代谢毁损的这群人，GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用很难传染病白血病的再次发生，病人时间至少小规模 1 或 2 年。

同时，也有各种类型试验中提示 DPP-4 依赖性对糖从新陈代谢紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并非常曾为人所知为真正的疾病，因而也非常曾常规的药性物病人指征，这也是这类这群人药性物病人的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较绝对的分类原理在将会非常需要反思。

怀孕期白血病病史的女权、多囊卵巢症候群女权、其它 2 标准型白血病的高危这群人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠；也小肠以次病人中所获益。

目前为止，身型减小的再次发生和流行已经达到了流行病的程度。GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用不太可能在大部分东欧国家被首肯用于病消化系统重减小，以后也有更加多这方面的运用。GLP-1 从新陈代谢物依赖性作用整体的剂量和剂标准型能否降低身型将证明其为身型减小的终身病人原理。这种病人的潜在益处（长期身型降低、制止白血病和白血病肝硬化包括心腹腔事件）需在大标准型诊疗物理中所更加进一步验证。但疾病后期的这群人显成成的益处有可能非常在中晚期组织损伤已经蓬勃发展到不可逆转时注意到。

不太可能的一些分析暗示，可以作为 1 标准型白血病病症小肠岛以次病人的辅助病人优化病症皮质醇压制。这种联合病人在将会 50 年否很难继续使用还将取决于在其它方面否或多或少改进，如免疫病人或连接点小肠岛以次给药性系统。

基于肠；也小肠以次病人的各种心腹腔结局的分析目前为止正在开展。如果这些分析得出结论有心腹腔方面的获益，即使皮质醇非常曾轻微差异性，基于肠；也小肠以次的药性物有可能在冠心病病人中所运用国际上。然而，到目前为止为止已完成的心腹腔结局试验中不曾显示成 DPP-4 依赖性有轻微的脑部保护依赖性作用，大部分原因有可能是分析设计、病人必需和试验中小规模时间的即便如此。长期病人或 GLP-1 嘌呤否也显成如此现在还尚不清楚。

仍要，神经凋亡病症将会有可能视为基于肠；也小肠以次病人的一个适应当症。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经凋亡疾病的动物模标准型中所组织学和机能获取优化。不太可能，也有报道帕金森病病症的记忆和运动障碍也或多或少优化，从而提示基于肠；也小肠以次疗法在这一层面的病人潜力。

如何更加有所减小肠；也小肠以次层面今后的分析？

自 GLP-1 首次确认为小肠岛以次；也泌剂已无论如何 30 年。许多环境因素学的认识和病人原理来自于一些基础性分析。然而，有关 GLP-1 国际上的生物化学物理现象当中所许多从新难题将在将会获取解析。将会 50 年，我们希望看到更加多基于 GLP-1 及相关依赖性特性的病人原理，随着适应当症的范围扩大而不再仅限于降糖病人，根据病症的非常需要必需最佳的病人原理。无论如何已经注意到了许多令人惊叹的结果，将会一些意料之外的断定有可能更加加；也进该层面的更加进一步蓬勃发展。

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编辑： 杨茜